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Bei der spinalen Muskelatrophie kommt es im Rückenmark zum Untergang wichtiger Zellen, der sogenannten motorischen Nervenzellen oder Motoneuronen, die zur Kontrolle von Muskelbewegungen und Muskelkraft notwendig sind. Diese motorischen Nervenzellen regulieren die Muskelaktivität durch die Übertragung von Signalen an das zentrale Nervensystem (ZNS), das aus Gehirn und Rückenmark besteht.1,2

Der Verlust funktionsfähiger motorischer Nervenzellen führt zu einer zunehmenden Muskelschwäche und zu Muskelschwund (also einer schleichenden Abnahme von Muskelmasse und Muskelkraft), da die Muskeln keine Signale vom ZNS mehr erhalten.3

Anders als bei anderen seltenen neuromuskulären Erkrankungen ist die genetische Ursache der spinalen Muskelatrophie genau bekannt.

Was ist die Ursache der spinalen Muskelatrophie?

Ursache der spinalen Muskelatrophie ist eine Mutation im Survival-of-Motor-Neuron-1(SMN1)-Gen. Dieses Gen ist für die Bildung des Survival-Motor-Neuron(SMN)-Proteins verantwortlich, das für die normale Funktion der motorischen Nervenzellen erforderlich ist. Bei Personen mit spinaler Muskelatrophie sind beide Kopien des SMN1-Gens mutiert, was zu einer verminderten Produktion des SMN-Proteins führt. Ohne eine angemessene Menge an SMN-Protein gehen die motorischen Nervenzellen im Rückenmark zugrunde, sodass die Muskeln keine Signale vom Gehirn mehr empfangen können.4,5

Der Untergang von motorischen Nervenzellen führt zur stetigen Abnahme von Muskelmasse und Muskelstärke (Atrophie).

Nur zur Veranschaulichung.

Was bedeutet die spinale Muskelatrophie für ein Kind?

Bei jedem Kind zeigt sich die spinale Muskelatrophie anders. Die Symptome können je nach Manifestationsalter und Schweregrad sehr unterschiedlich sein. Kinder können eine fortschreitende Schwäche der rumpfnahen Muskeln, z.B.im Schultergürtel, in den Oberschenkeln und in der Hüfte. Diese Muskeln ermöglichen Aktivitäten wie Krabbeln, Laufen, Aufsetzen und die Kontrolle von Kopfbewegungen. Auch die Atmung und das Schlucken können betroffen sein.7

Die spinale Muskelatrophie betrifft nicht die für die Kognition zuständigen Neuronen, also den mentalen Vorgang, bei dem wir durch Gedanken, Erfahrungen und unsere Sinne Erkenntnisse gewinnen und die Umwelt verstehen. Einer Studie zufolge weisen Kinder und Jugendliche mit spinaler Muskelatrophie eine normale Intelligenz und einen IQ im Standardbereich auf. Für schulpflichtige Kinder können spezielle Vorkehrungen erforderlich sein, um ihre kognitive und intellektuelle Beteiligung zu ermöglichen.10

Was muss ich über SMN2 wissen?

Alle Personen mit spinaler Muskelatrophie haben mindestens ein „Ersatzgen“, das als SMN2 bezeichnet wird. Das SMN2-Gen hat eine ähnliche Struktur wie SMN1, doch nur ein kleiner Teil (10 %) des mithilfe des SMN2-Gens produzierten SMN-Proteins ist voll funktionsfähig. Diese geringe Menge an SMN-Protein reicht nicht aus, um die motorischen Nervenzellen im ZNS am Leben zu halten.11-13

Die Anzahl der SMN2-Gene kann unterschiedlich sein. Eine höhere Zahl an SMN2-Kopien ist mit weniger schweren Symptomen der spinalen Muskelatrophie assoziiert.4,13,14 Trotzdem zeigt die Erkrankung ein breites Spektrum an Symptomen. Es ist kaum möglich, den Schweregrad der Erkrankung allein anhand der Anzahl der SMN2-Kopien vorherzusagen. Deswegen empfehlen Experten, dass die Therapieentscheidungen anhand der erreichten Fähigkeiten des Kindes und nicht nur anhand der Anzahl an SMN2-Kopien getroffen werden.2,15

Die Entdeckung dieses Ersatzgens bietet eine einzigartige Möglichkeit zur Entwicklung potenzieller Therapien, die das SMN2-Gen dahingehend beeinflussen, dass eine höhere Menge an SMN-Protein produziert wird.

Wie wird die spinale Muskelatrophie vererbt?

Die spinale Muskelatrophie ist eine autosomal rezessive Erkrankung, was bedeutet, dass ein Erkrankungsrisiko nur dann besteht, wenn das Kind 1 mutiertes SMN1 -Gen von jedem Elternteil erbt. Wenn ein Kind nur 1 mutiertes SMN1 -Gen erbt, wird es als „Überträger" betrachtet, entwickelt für gewöhnlich jedoch keine Symptome der spinalen Muskelatrophie.16

Wenn es in Ihrer Familie Fälle von spinaler Muskelatrophie gab, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Sie Träger der SMA-Erbanlage sind, höher als der Durchschnitt. Bei der Familienplanung sollten Sie deswegen Ihren Arzt um Rat fragen, um zu erfahren, welche Mutationen in Ihrer Familie vermehrt auftreten. Sobald die in Ihrer Familie vorhandenen Mutationen bekannt sind, kann eine für Sie geeignete Untersuchung durchgeführt werden:

  • Wenn es sich bei den Mutationen in Ihrer Familie um SMN1-Deletionen handelt, kann eine Bestimmung der Anzahl der Genkopien für Sie angemessen sein.
  • Wenn die Mutationen in Ihrer Familie geringere Genveränderungen umfassen, werden Ihr Arzt und das Labor entscheiden, ob Untersuchungen zum Nachweis spezifischer Veränderungen möglich sind.

Wenn Ihnen keine Informationen über die Mutationen in Ihrer Familie zur Verfügung stehen, können Sie trotzdem die Anzahl an Genkopien analysieren lassen. Die Wahrscheinlichkeit, dass Sie Träger der SMA-Erbanlage sind, wird (vor den Untersuchungen) anhand Ihrer Familiengeschichte ermittelt. Wenn Ihre Ergebnisse normal sind, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Sie Träger der SMA-Erbanlage sind, geringer.

Viele Labors und Krankenhäuser bieten genetische Untersuchungen an, um zu ermitteln, ob ein oder beide Elternteile Träger des mutierten SMN1-Gens sind. Dadurch erhalten Einzelpersonen und Familien Aufschluss über die Wahrscheinlichkeit, ein Kind mit spinaler Muskelatrophie zur Welt zu bringen.17 Es gibt Ärzte, die speziell für die genetische Beratung qualifiziert sind. Ihre Aufgabe ist es, den Familien die Informationen über genetische Risiken, genetische Untersuchungen und Diagnosen verständlicher zu machen.

Erfahren Sie mehr über die Ziele der genetischen Beratung durch einen Arzt

* Adaptiert nach Arkblad et al, 2009; Jedrzejowska et al, 2010; Prior, 2010; Sugarman et al, 2012; Ogino et al, 2004.14,18-22
§ Adaptiert nach Norwood et al, 2009; Jones et al, 2015.6,23

REFERENZEN

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133. 2. Wang CH, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049. 3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Motor Neuron Disease Fact Sheet. 2012. Available at: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Motor-Neuron-Diseases-Fact-Sheet. Accessed January 9, 2017. 4. Genetics Home Reference. SMN1 gene. 2012. Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Accessed January 9, 2017. 5. Genetics Home Reference. SMN2 gene. 2012. Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN2. Accessed January 9, 2017. 6. Jones et al. Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015;19(supp. 1):S64–S65. 7. Finkel R, et al. 209th ENMC International Workshop: Outcome Measures and Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular Atrophy 7-9 November 2014, Heemskerk, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2015;25(7):593-602. 8. Cure SMA. At School. 2016. Available at: http://www.curesma.org/support-care/living-with-SMA/daily-life/at-school/. Accessed January 9, 2017. 9. National Organization for Rare Disorders. Werdnig-Hoffman Disease. 2012. Available at: https://rarediseases.org/rare-diseases/werdnig-hoffmann-disease/. Accessed January 9, 2017. 10. Iannaccone ST. Modern management of spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):974-978. 11. Cure SMA. Cure SMA Medical Provider Information Kit. Available at: http://www.curesma.org/documents/support--care-documents/2016-sma-awareness-mpak.pdf. Accessed January 9, 2017. 12. Cherry JJ, et al. Identification of novel compounds that increase SMN protein levels using an improved SMN2 reporter cell assay. J Biomol Screen. 2012;17(4):481-495. 13. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd Ed. London, UK: Elsevier; 2015. 14. Prior TW. Perspectives and diagnostic considerations in spinal muscular atrophy. Genet Med. 2010;12(3):145-152. 15. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. Available at: http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Accessed January 9, 2017. 16. National Organization for Rare Disorders. Spinal Muscular Atrophy. 2012. Available at: https://rarediseases.org/rare-diseases/#causes. Accessed January 9, 2017. 17. Quest Diagnostics. SMA Carrier Screen. 2013. Available at: http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action%3Fdc%3DTS_SMA. Accessed January 9, 2017. 18. Arkblad E, et al. A population-based study of genotypic and phenotypic variability in children with spinal muscular atrophy. Acta Paediatr. 2009;98(5):865-872. 19. Jedrzejowska M, et al. Incidence of spinal muscular atrophy in Poland--more frequent than predicted? 2010;34(3):152-157. 20. Prior TW. Spinal muscular atrophy: a time for screening. Curr Opin Pediatr. 2010;22(6):696-702. 21. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):27-32. 22. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004 Jan;4(1):15-29. 23. Norwood et al, Prevalence of genetic muscle disease in Northern England. Brain. 2009;132(Pt 11):3175-86.